1、發(fā)展大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)及其生物反應(yīng)器 

    借助于細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行各種產(chǎn)品生產(chǎn)已是我國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的重要組成部分，涉及醫(yī)藥、化工、輕工、食品、農(nóng)業(yè)、海洋、環(huán)保等行業(yè)。培養(yǎng)的細(xì)胞不僅只是微生物，用于生物技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)的動(dòng)物細(xì)胞、植物細(xì)胞和藻類細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)已引起了大家重視，顯露出令人鼓舞的前景。而且隨著生物技術(shù)的發(fā)展，在人類今后發(fā)現(xiàn)的一切具有生物活性的物質(zhì)都可以借助于細(xì)胞培養(yǎng)方法得到。它們可以是細(xì)胞代謝產(chǎn)物、生物轉(zhuǎn)化、酶或某基因表達(dá)產(chǎn)物。 

    此外，隨著人類社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，如果沒(méi)有基于科技進(jìn)步的大力開發(fā)，能源和資源將難以支撐人類社會(huì)進(jìn)一步發(fā)展的目標(biāo)，人類社會(huì)的發(fā)展必須將基于碳?xì)浠衔锏慕?jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)變?yōu)榛谔妓衔锏慕?jīng)濟(jì)。這種能源結(jié)構(gòu)和資源結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變將直接關(guān)系到我國(guó)經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展，社會(huì)的穩(wěn)定、和國(guó)家安全。解決上述問(wèn)題的最有效方法就是發(fā)展工業(yè)微生物，只有工業(yè)微生物才能將來(lái)源于太陽(yáng)能的可再生資源碳水化合物轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)代社會(huì)所需要的化工原料和能源。 

    顯而易見，要進(jìn)行這些產(chǎn)品的生產(chǎn)，無(wú)不涉及到細(xì)胞代謝與大規(guī)模培養(yǎng)研究。為了提高生產(chǎn)水平，除了獲得高生產(chǎn)能力的細(xì)胞株外，生物反應(yīng)器是重要的核心技術(shù)，必需提供有利于生物過(guò)程研究的裝置技術(shù)和高效節(jié)能的生產(chǎn)裝置。但是在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)中，細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)等中下游技術(shù)是我國(guó)最薄弱的技術(shù)環(huán)節(jié)之一，以我國(guó)生物醫(yī)藥等領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化來(lái)說(shuō)，與先進(jìn)國(guó)家的差距是全面的。滯后的一個(gè)重要原因之一就是缺乏相配套工藝的工業(yè)化放大技術(shù)研究和相應(yīng)的裝備技術(shù)支撐。例如以哺乳類細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)來(lái)看，西方國(guó)家基因工程抗體的開發(fā)已經(jīng)進(jìn)入大規(guī)模細(xì)胞反應(yīng)階段，細(xì)胞工程研究規(guī)模已經(jīng)達(dá)到1000L以上，基因工程抗體的生產(chǎn)反應(yīng)系統(tǒng)最大規(guī)模達(dá)到20000L以上。相形之下，我國(guó)多數(shù)藥物開發(fā)單位的細(xì)胞反應(yīng)規(guī)模仍停留在2-30L規(guī)模，100L的培養(yǎng)技術(shù)還不穩(wěn)定，長(zhǎng)期以來(lái)都是照抄照搬國(guó)外的技術(shù)和進(jìn)口國(guó)外設(shè)備。國(guó)內(nèi)只能生產(chǎn)一些低檔裝置,  僅靠科研成果模仿和基礎(chǔ)科學(xué)的跟隨。 

    與其他各行業(yè)的裝備制造業(yè)一樣，生物反應(yīng)器為生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)再生產(chǎn)和擴(kuò)大再生產(chǎn)提供共性技術(shù)和關(guān)鍵技術(shù)，它的發(fā)展水平也反映了國(guó)家在科學(xué)技術(shù)、工藝設(shè)計(jì)、材料、加工制造等方面的綜合配套能力。裝備制造業(yè)和商品化的迫切性可以歸納為如下幾點(diǎn)： 

     每年有大量的從搖瓶到不同大小的實(shí)驗(yàn)室生物反應(yīng)器

    進(jìn)行生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室研究或中試放大的項(xiàng)目，這些項(xiàng)目有的已購(gòu)買設(shè)備，但需要維修，有的則需新添有關(guān)裝置。 

    每年有相當(dāng)數(shù)量的生物技術(shù)工程項(xiàng)目投入，需要大量的用于生產(chǎn)的生物反應(yīng)器，傳統(tǒng)生物技術(shù)的生物反應(yīng)器一般體積較大（幾十M3到上百M(fèi)3），而現(xiàn)代生物技術(shù)所需的反應(yīng)器裝置體積較小，但技術(shù)要求高。 

    隨著不同產(chǎn)品過(guò)程優(yōu)化與放大技術(shù)研究的進(jìn)展，迫切需要新設(shè)計(jì)原理的生物反應(yīng)器發(fā)揮作用。由此，必需有不斷更新技術(shù)的生物反應(yīng)裝置推向市場(chǎng)，或者對(duì)現(xiàn)有生物反應(yīng)器生產(chǎn)裝置進(jìn)行新技術(shù)改造，這也是包括制藥、食品、輕工在內(nèi)的傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代生物技術(shù)改造的主要內(nèi)容之一。 

    隨著生物技術(shù)的發(fā)展，需要性能更高的生物反應(yīng)器，例如哺乳類動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)是當(dāng)前高附加值的糖基化活性蛋白醫(yī)藥產(chǎn)品的發(fā)展趨勢(shì)，如何開發(fā)適應(yīng)動(dòng)物細(xì)胞特殊需要的生物反應(yīng)器并商品化就成為迫切需要解決的問(wèn)題。 

    生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)是集中各種高技術(shù)含量的機(jī)電一體化產(chǎn)品，不能簡(jiǎn)單的認(rèn)為是一種機(jī)械加工與儀表的結(jié)合。隨著計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)進(jìn)展、以及傳感技術(shù)、化學(xué)工程的流型研究技術(shù)及其他元器件等技術(shù)進(jìn)步，最后通過(guò)生物反應(yīng)器技術(shù)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)更新?lián)Q代，才能形成對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的貢獻(xiàn)。 

    由此可見，建設(shè)一個(gè)有多種技術(shù)支撐的，與生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化研究密切關(guān)聯(lián)的商品化生物反應(yīng)器生產(chǎn)，形成生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的支撐體系和產(chǎn)業(yè)鏈己經(jīng)是我國(guó)發(fā)展生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)必不可少的重要措施。 

    2、生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)品特點(diǎn) 

    (1)  產(chǎn)值不大作用大 

    生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)本身很難有每年達(dá)數(shù)十億元的產(chǎn)值，但其在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈中卻起著再生產(chǎn)和擴(kuò)大再生產(chǎn)的作用，達(dá)上百億元以上。有時(shí)一個(gè)新的生物反應(yīng)器技術(shù)的應(yīng)用和推廣，就可能促進(jìn)某一生物技術(shù)產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化形成，提高生產(chǎn)能力，或降低生產(chǎn)成本，可節(jié)約能耗達(dá)數(shù)十億元之巨。       

    (2) 產(chǎn)品多樣性 

    目前用于生產(chǎn)的細(xì)胞和生物材料有微生物、動(dòng)植物細(xì)胞、藻類、各種酶類等。不同細(xì)胞或酶有不同特點(diǎn)，因而有不同生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)要求。 

    生物反應(yīng)器種類有氣升式反應(yīng)器和機(jī)械攪拌反應(yīng)器；常規(guī)反應(yīng)器和光生物反應(yīng)器；好氧和厭氧反應(yīng)器；液體深層培養(yǎng)反應(yīng)器和固體發(fā)酵反應(yīng)器；根據(jù)不同機(jī)械結(jié)構(gòu)劃分的反應(yīng)器；不同控制原理劃分的反應(yīng)器等。此外，生物反應(yīng)的規(guī)模也可由幾十毫升到上百M(fèi)3不等。 

    由此可見，很難規(guī)定幾個(gè)通用產(chǎn)品進(jìn)行大批量生產(chǎn)，大多數(shù)用戶根據(jù)自己的研究或生產(chǎn)特點(diǎn)，提出不同的定貨要求，反應(yīng)器研制廠家必需有足夠的技術(shù)力量和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行非定型化設(shè)計(jì)，以滿足用戶要求。 

    (3)  生物過(guò)程優(yōu)化與放大技術(shù) 

    具有先進(jìn)的生物過(guò)程優(yōu)化和放大能力是生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)的核心技術(shù)。由于在生物反應(yīng)器中所發(fā)生的反應(yīng)是在分子水平的遺傳特性、細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)和反應(yīng)器工程水平的混和傳遞等多尺度（水平）上發(fā)生的。因此，如何利用生物反應(yīng)器中的多參數(shù)檢測(cè)技術(shù)和在線計(jì)算機(jī)控制與數(shù)據(jù)處理技術(shù)，把細(xì)胞在反應(yīng)器中各種表型數(shù)據(jù)與代謝調(diào)控有關(guān)的基因結(jié)構(gòu)研究關(guān)聯(lián)起來(lái)，是反應(yīng)器過(guò)程優(yōu)化與放大的重要內(nèi)容，也是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外競(jìng)相發(fā)展的具有原創(chuàng)性的知識(shí)產(chǎn)權(quán)技術(shù)，對(duì)促進(jìn)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展具有重要意義。由此可見，提供包含以上功能并具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的商品化生物反應(yīng)器應(yīng)是我國(guó)生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的重點(diǎn)之一。 

    (4) 生物技術(shù)發(fā)展要求性能更高的生物反應(yīng)器 

    為了適應(yīng)各種生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的需要，對(duì)生物反應(yīng)器的性能要求愈來(lái)愈高，目前主要表現(xiàn)為： 

    用于基因工程高密度高表達(dá)，符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的生物反應(yīng)器以及一些新技術(shù)的應(yīng)用等。其中關(guān)于供氧問(wèn)題，快速升溫、SIP自動(dòng)滅菌、CIP自動(dòng)清洗、機(jī)械密封、排氣處理、取樣處理等問(wèn)題以及培養(yǎng)液成份的流動(dòng)注射分析（FIA）分析等都需很好解決。 

    哺乳類動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)是當(dāng)前生產(chǎn)高附加值的糖基化活性蛋白醫(yī)藥產(chǎn)品的重要發(fā)展趨勢(shì)。根據(jù)動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，對(duì)剪切極端敏感，在細(xì)胞生長(zhǎng)控制上，要防止細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡，有時(shí)還要考慮對(duì)產(chǎn)品糖基化質(zhì)量的要求。所以反應(yīng)器要具備低剪切效應(yīng)，混合性能好等特點(diǎn)，要提供細(xì)胞形態(tài)在線觀察和活細(xì)胞數(shù)量的傳感技術(shù)，嚴(yán)格控制反應(yīng)器的操作條件以及有關(guān)防污染的灌注系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)等都需要研究解決。 

    用于細(xì)胞過(guò)程生理特性和過(guò)程傳遞特性研究的生物反應(yīng)器研制，其中主要解決用于過(guò)程分析的各種傳感器選型研制和數(shù)據(jù)處理軟件包的研制。特別是近年來(lái)隨著微生物基因組測(cè)序和系統(tǒng)生物學(xué)研究工作的深入展開，發(fā)酵過(guò)程檢測(cè)與控測(cè)已經(jīng)從基于參數(shù)傳感技術(shù)的反饋控制發(fā)展為以信息處理為基礎(chǔ)的生物過(guò)程檢測(cè)與分析。各種譜分析與生物反應(yīng)器實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來(lái)，提供各種表型數(shù)據(jù)具有重要意義。因而對(duì)反應(yīng)器設(shè)計(jì)提出了新的要求。 

    隨著生物技術(shù)在各領(lǐng)域的推廣應(yīng)用，用于海洋藻類、微生物肥料、微生態(tài)飼料、環(huán)境污染處理等大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)需要高強(qiáng)度低造價(jià)的生物反應(yīng)器。特別是近年來(lái)利用生物質(zhì)生產(chǎn)燃料乙醇等能源物質(zhì)的戰(zhàn)略部署，需要應(yīng)用大型高效節(jié)能生物反應(yīng)器降低生產(chǎn)成本。 

    (5)   產(chǎn)品型號(hào)更新?lián)Q代與部件技術(shù)研究 

    生物反應(yīng)器是多專業(yè)技術(shù)發(fā)展的綜合體，由于反應(yīng)器零部件技術(shù)的進(jìn)步，必須及時(shí)更新產(chǎn)品設(shè)計(jì)，為用戶提供性能更好且價(jià)格合理的反應(yīng)器產(chǎn)品。這些零部件技術(shù)包括計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)、各種傳感技術(shù)、反應(yīng)器流型設(shè)計(jì)，新機(jī)械結(jié)構(gòu)和材料等等。此外，隨著信息處理技術(shù)的發(fā)展，如何實(shí)現(xiàn)大批量數(shù)據(jù)處理、貯存與通信，把生物信息學(xué)與過(guò)程信息結(jié)合起來(lái)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜生物系統(tǒng)的分析與控制，也以軟件包的形式逐漸從實(shí)驗(yàn)室研究走向商品化。 

    (6)  產(chǎn)品生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化       

    作為商品化裝置的市場(chǎng)化，建立生物反應(yīng)器生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施IS09001管理是發(fā)展生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的重要內(nèi)容，只有這樣才能提供合符用戶要求及質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。主要內(nèi)容有： 

    產(chǎn)品裝置成套加工的工藝技術(shù)路線的確定與質(zhì)量控制研究。在生物反應(yīng)器制造過(guò)程中，如材料、焊接、表面處理、零部件機(jī)加工、外購(gòu)件、易耗品…、直到安裝流程工藝、器材倉(cāng)庫(kù)管理…等都要嚴(yán)格實(shí)施質(zhì)量檢驗(yàn)； 

    原材料、半成品、成品標(biāo)準(zhǔn)等的確立與實(shí)施。如有關(guān)傳感器及一些如空氣過(guò)濾器、閥件、質(zhì)量流量計(jì)等關(guān)鍵部件的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的建立與研究，整機(jī)性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的建立與研究； 

    產(chǎn)品質(zhì)量過(guò)程控制程序的確立與實(shí)施等；整機(jī)性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的建立與研究。 

     (7) 高品質(zhì)的售后技術(shù)支持 

      由于生物反應(yīng)器中的反應(yīng)是在基因、細(xì)胞和反應(yīng)器工程水平上多尺度發(fā)生的，因而真正利用生物反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)過(guò)程優(yōu)化是有難度的，從理論到實(shí)踐的提高，并進(jìn)一步在生物技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)中發(fā)揮作用，需要有一個(gè)過(guò)程，應(yīng)該把售前宣傳和售后服務(wù)等與整體應(yīng)用技術(shù)提高結(jié)合起來(lái)才能取得好的效果。 

    3、我國(guó)發(fā)展生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀和今后發(fā)展 

    3.1  現(xiàn)狀 

    我國(guó)生物反應(yīng)器的研究一直受到國(guó)家有關(guān)部門的重視，在國(guó)家攻關(guān)“七五”、“八五”期間先后立題，并集中國(guó)內(nèi)有關(guān)單位攻關(guān)，解決了在生物反應(yīng)器研制中的幾個(gè)關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題，并形成了早期產(chǎn)品。但由于計(jì)劃經(jīng)濟(jì)時(shí)代國(guó)家攻關(guān)計(jì)劃與產(chǎn)品開發(fā)脫節(jié)，再由于當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)配套基礎(chǔ)差，以及各種體制和觀念上的問(wèn)題，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，故長(zhǎng)期來(lái)未能在我國(guó)形成規(guī)模化的產(chǎn)業(yè)。我國(guó)商品化生物反應(yīng)器的市場(chǎng)相當(dāng)大的一部分被幾家國(guó)外公司占領(lǐng)。主要有德國(guó)B.Braun、美國(guó)NBS、瑞士Bio  Engineering、日本丸菱以及韓國(guó)等，占據(jù)了我國(guó)市場(chǎng)的70%左右以上。 

    近年來(lái)，國(guó)內(nèi)有關(guān)生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)發(fā)展較快，有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)的公司企業(yè)已達(dá)十多家，在這些公司的努力下，一改過(guò)去基本由國(guó)外產(chǎn)品統(tǒng)治國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的局面，特別在低端產(chǎn)品上已基本由國(guó)內(nèi)控制。但是這些公司大都主要從事中低檔產(chǎn)品生產(chǎn)，企業(yè)技術(shù)力量以仿制為主，著重于以降低生產(chǎn)成本為目標(biāo)的零部件替換研究，雖然產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)有所下降，但也能滿足一般用戶的需要，特別對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)剛起步的或優(yōu)化放大要求不高的企業(yè)或教學(xué)單位，低價(jià)的產(chǎn)品己可以適應(yīng)他們的要求。但是對(duì)一些性能要求高的商品化生物反應(yīng)器，如SIP自動(dòng)滅菌與CIP清洗的全自動(dòng)生物反應(yīng)器、生物反應(yīng)器的自動(dòng)取樣與分析系統(tǒng)等，一些重要器件如耐高溫滅菌的隔膜閥的抗疲勞、抗澎脹性以及器件加工工藝與標(biāo)準(zhǔn)都有差距，特別是一些符合GMP要求的高端生物技術(shù)產(chǎn)品所需的裝備或成套設(shè)備主要還是由國(guó)外公司提供。由于這些國(guó)內(nèi)公司缺乏生物過(guò)程技術(shù)的研究力量以及工藝、工程、裝備一體化的研究體系，因而不能隨著生物技術(shù)發(fā)展有同步生物反應(yīng)器的開發(fā)能力，例如對(duì)于大規(guī)模動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器，至今國(guó)內(nèi)還沒(méi)有符合要求的定型產(chǎn)品推出。此外，對(duì)與生物技術(shù)深度結(jié)合的高度自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)室裝置缺乏試制能力，因而只能是簡(jiǎn)單的外型仿制和跟蹤，缺乏創(chuàng)新的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品。 

    由此可見，面臨著生物技術(shù)的深入發(fā)展，如何解決提高生產(chǎn)能力為目標(biāo)的行業(yè)技術(shù)改造，以及加入WTO后和國(guó)外高檔產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，我們必須大力開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的性能優(yōu)越的反應(yīng)器技術(shù)并商品化，以適應(yīng)推動(dòng)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)一步發(fā)展需要。 

    3.2國(guó)內(nèi)生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)與制造發(fā)展趨勢(shì) 

    3.2.1以代謝流分析為核心的生物反應(yīng)器 

長(zhǎng)期來(lái)發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大所依據(jù)的基本思想和方法是采用經(jīng)典動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的最佳工藝控制點(diǎn)為依據(jù)的靜態(tài)操作方法，實(shí)質(zhì)上這只是化學(xué)工程宏觀動(dòng)力學(xué)概念在發(fā)酵工程上的延伸。例如，用氨水調(diào)節(jié)pH時(shí)，關(guān)心的是最佳pH值，卻不注意氨水加量的動(dòng)態(tài)變化及其與其他參數(shù)的關(guān)系。在溶解氧濃度（DO）測(cè)量與控制時(shí)，關(guān)心的是最佳DO值或臨界值，不注意細(xì)胞代謝時(shí)的耗氧率。顯而易見，用在以活細(xì)胞代謝為主體的發(fā)酵過(guò)程就有很大的局限性，應(yīng)該重視細(xì)胞代謝流的存在。 

    作者在研究了生物反應(yīng)器中的細(xì)胞過(guò)程特點(diǎn)后，提出了細(xì)胞過(guò)程的多尺度問(wèn)題研究[      ]，認(rèn)為活細(xì)胞為主體的細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)的生物反應(yīng)過(guò)程，可以分為基因分子尺度、細(xì)胞尺度與生物反應(yīng)器尺度的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，是不同尺度的網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的輸入輸出關(guān)系，存在著信息流、物質(zhì)流與能量流。發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化不能只是從單一尺度（基因、細(xì)胞、生物反應(yīng)器）上去解決，要注意他們之間的關(guān)系和瓶頸問(wèn)題，其中跨尺度觀察與控制是微生物過(guò)程優(yōu)化的關(guān)鍵，由此形成了一套基于參數(shù)相關(guān)的發(fā)酵過(guò)程多水平問(wèn)題研究的優(yōu)化技術(shù)和發(fā)酵過(guò)程多參數(shù)調(diào)整的放大技術(shù)。 

    隨著過(guò)程傳感技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，國(guó)家生化工程技術(shù)研究中心（上海）設(shè)計(jì)了一種用于生物過(guò)程多尺度研究的新概念發(fā)酵裝置（已由上海國(guó)強(qiáng)生化工程裝備有限公司組織生產(chǎn)，定型為FUS-50L（A））[  ]，該裝置以生物反應(yīng)器中物料流檢測(cè)的觀點(diǎn)，具有十四個(gè)以上在線參數(shù)檢測(cè)或控制，并集中力量開發(fā)了一個(gè)適應(yīng)多種反應(yīng)器特點(diǎn)，融合多種過(guò)程理論和控制理論，便于發(fā)酵過(guò)程工藝分析和優(yōu)化操作的軟件包。在鳥苷發(fā)酵過(guò)程中，從反應(yīng)器測(cè)量參數(shù)上發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞代謝流遷移，由此實(shí)現(xiàn)了過(guò)程優(yōu)化[  ]。該產(chǎn)品先后成功地在青霉素、紅霉素、飼料金霉素、鏈霉素、黃霉素、泰樂(lè)霉素、棒酸、鳥苷、肌苷、基因工程白蛋白、基因工程瘧疾疫苗、基因工程植酸酶、胰島素原（PIP）、基因工程必特螺旋霉素等多種產(chǎn)品上發(fā)酵優(yōu)化應(yīng)用取得了大幅提高發(fā)酵單位能力，其優(yōu)化結(jié)果一般可由幾十升發(fā)酵罐直接放大到上百立方的工業(yè)生產(chǎn)發(fā)酵罐。 

    3.2.2動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)生物反應(yīng)器研制 

    由于細(xì)菌等原核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)在轉(zhuǎn)錄及修飾方面的缺陷，許多重要價(jià)值的蛋白質(zhì)，特別是基因工程藥物、疫苗、抗體等糖基化的需要，使哺乳類動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)成了一個(gè)更合適的工具，因此，哺乳類動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)引起了大家重視。以哺乳動(dòng)物大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)為基礎(chǔ)的生物制藥產(chǎn)業(yè)在美國(guó)等西方國(guó)家得到了迅速發(fā)展，數(shù)十種產(chǎn)品已進(jìn)入市場(chǎng)，取得了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。 

    國(guó)外用于生產(chǎn)的動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器已趨于大型化（最大到噸級(jí)規(guī)模）、多參數(shù)與高度自動(dòng)化的計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)、以及適應(yīng)動(dòng)物細(xì)胞對(duì)大型環(huán)境因子高敏感性的反應(yīng)器精巧設(shè)計(jì)制造，并形成商品化供應(yīng)用戶。我國(guó)自“七五”至“八五”攻關(guān)期間立題開展有關(guān)動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器研究，取得了較大進(jìn)展，但哺乳類細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)要求高，技術(shù)壁壘大，有關(guān)公司在未能掌握核心技術(shù)的情況下，單憑模擬很難開展工作。抗體等其他細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)品，裝藥量大，我國(guó)科研單位已經(jīng)掌握的早期生物藥開發(fā)技術(shù)很難應(yīng)用到新型藥物生產(chǎn)工藝上，需要重新摸索；由于細(xì)胞株等上游配套技術(shù)的落后、反應(yīng)器研制技術(shù)的差距、以及有關(guān)缺乏生化工程的研究等原因，因而缺乏必要的條件去掌握高表達(dá)細(xì)胞株構(gòu)建和大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，難以突破技術(shù)瓶頸，我國(guó)有關(guān)動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器產(chǎn)業(yè)仍近乎空白。 

    由于動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁，對(duì)營(yíng)養(yǎng)要求嚴(yán)格，因此細(xì)胞是否附著于固體或半固體表面生長(zhǎng)（貼壁培養(yǎng)）、培養(yǎng)基中血清的使用、抑制因子的積聚度、滲透壓等等問(wèn)題一直是動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)的關(guān)鍵技術(shù)。此外，動(dòng)物細(xì)胞對(duì)pH、溶氧、溫度、剪切應(yīng)力、抗污染等環(huán)境因子的高敏感性，實(shí)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞生化反應(yīng)器的大型化、自動(dòng)化和精巧化也成為大家關(guān)注的問(wèn)題。 

    從當(dāng)前發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，懸浮細(xì)胞、無(wú)血清培養(yǎng)，是目前世界范圍內(nèi)各大生物公司產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的發(fā)展方向。懸浮細(xì)胞、無(wú)血清培養(yǎng)在規(guī)模化生產(chǎn)提高單位產(chǎn)量、細(xì)胞的高密度培養(yǎng)、高密度表達(dá)、簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝、降低生產(chǎn)成本、保證大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量等方面，都起到非常重要的作用。是高度生產(chǎn)化的最有效的途徑。是目前世界各大生物公司競(jìng)相開發(fā)的前沿課題。也是美國(guó)FDA要求各生物公司建立的規(guī)模化生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)。 

    從反應(yīng)器類型來(lái)看，早期動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器較多采用貼壁培養(yǎng)反應(yīng)器，其中微載體的使用可使貼壁細(xì)胞的培養(yǎng)像懸浮培養(yǎng)那樣進(jìn)行，但近年來(lái)特別是血液、淋巴組織、許多腫瘤細(xì)胞（包括雜交瘤），以及一些其他轉(zhuǎn)化細(xì)胞系都采用懸浮培養(yǎng)反應(yīng)器，形成各種類型，其中推廣較多的有美國(guó)NBS公司的填充床生物反應(yīng)器，但大多只能在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模應(yīng)用，一些適合于生產(chǎn)規(guī)模的更新類型的懸浮培養(yǎng)反應(yīng)器也正在開發(fā)，如瑞典的BIO公司和德國(guó)的B.Braun公司。 

    此外，從代謝流分析來(lái)看，動(dòng)物細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)的嚴(yán)格要求都是與胞內(nèi)代謝有關(guān)，不同途徑消耗的各種營(yíng)養(yǎng)物的比例實(shí)質(zhì)上是細(xì)胞代謝狀態(tài)遷移的結(jié)果，特別是近年來(lái)細(xì)胞代謝工程的研究，有關(guān)代謝流的分布，基因水平和細(xì)胞水平的代謝調(diào)控研究文獻(xiàn)大量報(bào)導(dǎo)。因此，以過(guò)程代謝物質(zhì)流檢測(cè)為目標(biāo)研究動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器的多參數(shù)傳感技術(shù)，通過(guò)計(jì)算機(jī)的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)過(guò)程參數(shù)相關(guān)的優(yōu)化技術(shù)研究，有可能取得過(guò)程優(yōu)化技術(shù)的重大突破。 

    我國(guó)有關(guān)商品化大規(guī)模動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器產(chǎn)品還處于空白，必需迅速組織力量發(fā)展。可以首先對(duì)于動(dòng)物細(xì)胞反應(yīng)器的關(guān)鍵技術(shù)的有關(guān)部件和材料研制出發(fā)，加強(qiáng)裝備制造工藝研究力量，然后結(jié)合動(dòng)物細(xì)胞過(guò)程工藝特性，形成裝備設(shè)計(jì)與工藝要求的統(tǒng)一。此外，在研制過(guò)程中要注意及時(shí)吸收最新的各領(lǐng)域技術(shù)進(jìn)步，如計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)、新材料技術(shù)和生物技術(shù)等，形成具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的裝備產(chǎn)品。 

    3.2.3帶pH測(cè)量與補(bǔ)料控制的搖床  ──  搖床應(yīng)用技術(shù)的發(fā)展     

    20世紀(jì)三十年代搖床問(wèn)世以來(lái)，搖床就作為生物反應(yīng)過(guò)程中必備的一種專用設(shè)備，用于微生物、動(dòng)植物細(xì)胞菌種篩選、種子擴(kuò)大培養(yǎng)等。由于搖床設(shè)備的特點(diǎn)，不能實(shí)時(shí)測(cè)量培養(yǎng)過(guò)程中的有關(guān)參數(shù)以及過(guò)程補(bǔ)料控制，因此長(zhǎng)期以來(lái)一直以搖床的放瓶結(jié)果作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)用來(lái)作為諸如菌種生理特性變化、培養(yǎng)基成分的作用以及溫度、pH等環(huán)境條件變化等研究的依據(jù)時(shí),  實(shí)際上是一種缺乏過(guò)程研究的靜態(tài)分析方法。這種方法的局限性是很顯然的，例如以這種方法作為菌種選育后技術(shù)時(shí)，傳統(tǒng)搖瓶篩選方法往往缺乏補(bǔ)料或供氧不足，并不一定處于代謝流分配最合理的狀態(tài)，由此將出現(xiàn)嚴(yán)重的高產(chǎn)菌株漏篩現(xiàn)象。因此，國(guó)內(nèi)外有關(guān)公司己注意開發(fā)帶pH測(cè)量的搖床，并形成產(chǎn)品。 

    如上海國(guó)強(qiáng)生化工程裝備有限公司開發(fā)的系列搖床，就是根據(jù)菌種在FUS-50L（A）進(jìn)行發(fā)酵操作時(shí)，可以很明顯地觀察到過(guò)程pH值與其他參數(shù)變化（如菌體生長(zhǎng)、OUR、CER、RQ、各種補(bǔ)料操作…等）的相關(guān)性，這種隨不同發(fā)酵時(shí)間的相關(guān)性變化可以反映菌體生理狀態(tài)的變化，對(duì)發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大研究具有極重要的意義。與過(guò)去把發(fā)酵pH值作為最佳條件的概念不同，可以通過(guò)該裝置pH檢測(cè)功能，根據(jù)發(fā)酵過(guò)程參數(shù)相關(guān)的原理觀察到菌體生理特性的變化。帶pH測(cè)量的搖床既克服搖瓶中多參數(shù)測(cè)量的困難，又不失為代謝流分析的基本原理。為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對(duì)培養(yǎng)過(guò)程的控制，還精心設(shè)計(jì)用于搖瓶的微量補(bǔ)料技術(shù)，實(shí)現(xiàn)各種碳氮源的流加、pH控制或微量元素控制等。把pH實(shí)時(shí)測(cè)量與流加技術(shù)相結(jié)合，對(duì)實(shí)現(xiàn)以代謝流為核心的動(dòng)態(tài)研究具有重要意義。 

    由于搖瓶的多瓶以及不同工藝的組合對(duì)照操作，可以大大縮短研究進(jìn)度。由此可見，帶pH測(cè)量與補(bǔ)料控制的搖床實(shí)質(zhì)上不僅只是一個(gè)簡(jiǎn)易型生物反應(yīng)器，而且特別適合于各種微生物和基因工程菌的菌種篩選和培養(yǎng)的早期大批量工作，高通量篩選能力明顯優(yōu)于常規(guī)的搖床和生物反應(yīng)器。其裝備制造的難點(diǎn)就是研制穩(wěn)定的pH測(cè)量裝置和精細(xì)的補(bǔ)料系統(tǒng)。由于耐高壓滅菌鍋的高溫滅菌以及搖床振蕩時(shí)的高阻抗輸入特性的抗干擾要求，pH電極裝置及導(dǎo)線儀表系統(tǒng)必需作精細(xì)設(shè)計(jì)；補(bǔ)料系統(tǒng)必需微量、有效、并可人工任意程序設(shè)定。 

    3.2.4生物反應(yīng)器中試系統(tǒng)設(shè)計(jì) 

    對(duì)于生產(chǎn)量大的傳統(tǒng)生物技術(shù)產(chǎn)品，為了對(duì)已經(jīng)通過(guò)前期研究（實(shí)驗(yàn)室研究和市場(chǎng)分析）的產(chǎn)品進(jìn)行過(guò)程優(yōu)化研究，在中試規(guī)模上達(dá)到高生產(chǎn)水平或質(zhì)量，并進(jìn)而為車間生產(chǎn)提供工藝放大依據(jù)和設(shè)備設(shè)計(jì)依據(jù)，必要時(shí)還可進(jìn)行小批量生產(chǎn)，提供應(yīng)用試驗(yàn)樣品、或供市場(chǎng)銷售的部分產(chǎn)品。為此，近年來(lái)許多有關(guān)發(fā)酵產(chǎn)品生產(chǎn)的企業(yè)迫切需要建立一個(gè)多功能的中試發(fā)酵車間。 

    隨著以"多尺度"觀點(diǎn)的發(fā)酵研究技術(shù)的發(fā)展，中試車間的有關(guān)裝備的軟硬件技術(shù)和研究方法以上述內(nèi)容為核心進(jìn)行建設(shè)，以便有效地解決發(fā)酵過(guò)程的優(yōu)化與放大問(wèn)題。考慮到裝置系統(tǒng)的通用性以及為生產(chǎn)用罐的設(shè)計(jì)提供數(shù)據(jù)，其中一些關(guān)鍵設(shè)計(jì)參數(shù)如攪拌功率及攪拌槳型式、發(fā)酵熱及高效傳熱裝置設(shè)計(jì)、通氣流量設(shè)計(jì)等必需有足夠的調(diào)節(jié)余量或選擇。此外，參數(shù)檢測(cè)必需配置較完整傳感（約14個(gè)參數(shù)以上）與數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，發(fā)酵罐結(jié)構(gòu)與制造技術(shù)（如罐體材料、焊接、拋光、夾套結(jié)構(gòu)與制造、攪拌裝置制造技術(shù)等）應(yīng)先進(jìn)，為今后的發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化與放大設(shè)計(jì)提供重要的工程設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。 

    在中試系統(tǒng)中，一個(gè)重要的設(shè)計(jì)目標(biāo)就是生物反應(yīng)器群控技術(shù)的過(guò)程控制與數(shù)據(jù)處理，這不是通常意義的下位計(jì)算機(jī)所能實(shí)現(xiàn)的。因此，如何根據(jù)不同情況選用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)就成為一個(gè)重要問(wèn)題。近年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，在生物反應(yīng)器系統(tǒng)中可以選用的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)有單片計(jì)算機(jī)、PLC、工業(yè)控制計(jì)算機(jī)、現(xiàn)場(chǎng)總線計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)和DCS系統(tǒng)等，其中現(xiàn)場(chǎng)總線系統(tǒng)與大容量計(jì)算機(jī)相結(jié)合可以很好地適應(yīng)發(fā)酵中試系統(tǒng)的控制與數(shù)據(jù)處理要求。可以采用將智能嵌入式計(jì)算機(jī)系列的智能模塊技術(shù)、高性能網(wǎng)絡(luò)通信技術(shù)、信息處理技術(shù)、綜合自動(dòng)化控制技術(shù)與生物反應(yīng)控制有機(jī)結(jié)合。設(shè)計(jì)成每個(gè)罐使用一塊現(xiàn)場(chǎng)總線模塊獨(dú)立控制，各個(gè)罐相互獨(dú)立，用分散的虛擬控制站取代了集中的控制站，增加了系統(tǒng)的可靠性。同時(shí)多個(gè)罐的控制回路用以太網(wǎng)連到一個(gè)IPC組成的操作站，組成小型的局域網(wǎng)。采用常規(guī)控制系統(tǒng)軟件包對(duì)所有發(fā)酵罐進(jìn)行控制，具有高安全性和連續(xù)操作的特點(diǎn)。又以上位計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)通訊的集中顯示系統(tǒng)，具有貯存量大、數(shù)據(jù)處理使用方便和直觀的人機(jī)界面特點(diǎn)。 

    3.2.5大型生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)與制造技術(shù)研究 

    幾十年來(lái)隨著發(fā)酵工業(yè)的快速發(fā)展，發(fā)酵工程趨向設(shè)備大型化、高效和自動(dòng)化。以傳統(tǒng)生物技術(shù)產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，一些氨基酸、抗生素或發(fā)酵輕化工產(chǎn)品都在幾十到幾百M(fèi)3以上發(fā)展，一些原來(lái)是小規(guī)模發(fā)酵罐的老廠搬遷新廠區(qū)，發(fā)酵罐的規(guī)模也普遍要求放大。基因工程產(chǎn)品一般附加值高，不需要大型生物反應(yīng)器，但近年來(lái)隨著基因工程酶生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，如基因工程植酸酶的研究成功，又由于飼料添加劑的需求量大，用于基因工程高密度高表達(dá)的大型生物反應(yīng)器研制已勢(shì)在必行。特別是今后隨著礦物質(zhì)能源的耗竭，利用生物質(zhì)生產(chǎn)燃料乙醇等已提到重要戰(zhàn)略議事日程，高效節(jié)能的大型發(fā)酵裝置的應(yīng)用是降低生產(chǎn)成本的不可缺少的關(guān)鍵技術(shù)，如美國(guó)、巴西等國(guó)家已達(dá)2000M3以上發(fā)酵裝置。 

    大型裝置的利用也帶來(lái)新的技術(shù)問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)發(fā)酵過(guò)程工業(yè)放大主要是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)放大，例如單位體積功率相等、單位體積通氣比相同或選用相同的攪拌槳型式等，實(shí)際情況很難把握。后來(lái)又引進(jìn)了化學(xué)工程的冷態(tài)試驗(yàn)方法，對(duì)罐內(nèi)流型進(jìn)行了充分研究，最后根據(jù)這些混和傳遞特點(diǎn)，進(jìn)行大型生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)，但實(shí)際情況有時(shí)偏差也很大。 

    發(fā)酵過(guò)程放大困難的原因就在放大時(shí)不可能同時(shí)做到幾何相似、流體運(yùn)動(dòng)學(xué)相似和流體動(dòng)力學(xué)相似，當(dāng)在小試研究時(shí)某一個(gè)對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)生影響的重要因素沒(méi)有被觀察到，而這個(gè)因素恰恰在放大時(shí)成為關(guān)鍵因子時(shí)，就會(huì)造成整個(gè)發(fā)酵過(guò)程的失敗。為此，我們?cè)诎l(fā)酵過(guò)程放大研究時(shí)，提出了在以代謝流分析與控制為核心的發(fā)酵實(shí)驗(yàn)裝置上進(jìn)行研究，由此可得到用于過(guò)程放大的狀態(tài)參數(shù)或生理參數(shù)，只要我們?cè)诜糯蟮脑O(shè)備上得到完全相同的反映代謝流等生理數(shù)據(jù)變化曲線，就可以較好地克服上述放大過(guò)程中的問(wèn)題，因而提出了發(fā)酵過(guò)程參數(shù)調(diào)整的放大技術(shù)。 

    但是以上工作還只是生理代謝參數(shù)相似的放大原則，并不能代表大型發(fā)酵罐的幾何結(jié)構(gòu)和動(dòng)力結(jié)構(gòu)等可設(shè)計(jì)參數(shù)的確定，也就是說(shuō)在放大規(guī)模的狀態(tài)參數(shù)轉(zhuǎn)化為操作或設(shè)計(jì)參數(shù)又有一個(gè)研究過(guò)程，需要在積累性的工作基礎(chǔ)上提升到理論和方法。例如根據(jù)OUR、KLa以及所選用的攪拌槳特性測(cè)算不同發(fā)酵罐規(guī)模所需的攪拌功率研究；根據(jù)OUR與菌體細(xì)胞剪切適應(yīng)量選擇不同規(guī)模發(fā)酵罐的攪拌器形式、轉(zhuǎn)速或其他結(jié)構(gòu)的研究；攪拌器的混和與剪切特性的冷態(tài)研究，計(jì)算流體力學(xué)的應(yīng)用研究；大型發(fā)酵罐高功率攪拌器的加工與動(dòng)平衡研究，以及傳動(dòng)裝置技術(shù)和整體罐結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研究；根據(jù)耗氧率進(jìn)行發(fā)熱量估計(jì)及傳熱面積的研究：不同傳熱結(jié)構(gòu)（夾套、蛇管、半圓管和激光焊接膨脹型蜂窩夾套）的傳熱效果、強(qiáng)度、無(wú)菌性能研究和造價(jià)；放大效應(yīng)的計(jì)算機(jī)控制補(bǔ)償?shù)脑O(shè)計(jì)研究以及具有補(bǔ)償控制能力的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)采集與控制系統(tǒng)；以及上述研究的數(shù)據(jù)庫(kù)建立與推廣應(yīng)用。 

    因此，如何在放大的罐體上實(shí)現(xiàn)達(dá)到相同代謝流參數(shù)的目標(biāo)的設(shè)計(jì)，需要從生物學(xué)、化學(xué)工程、機(jī)械制造、傳感技術(shù)到計(jì)算機(jī)控制技術(shù)的協(xié)同努力。 

    4.  后語(yǔ)  ──  細(xì)胞過(guò)程的系統(tǒng)生物學(xué)研究與生物反應(yīng)器 

    長(zhǎng)期來(lái)以微生物等為代表的過(guò)程研究，是基于經(jīng)典的以動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的工程學(xué)概念和經(jīng)典的以化學(xué)計(jì)量學(xué)和熱力學(xué)研統(tǒng)為基礎(chǔ)的生物學(xué)概念。隨著過(guò)程工程技術(shù)和生物技術(shù)的進(jìn)展，對(duì)過(guò)程系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)由宏觀到微觀，由還原論到綜合論，必需引入現(xiàn)代的工程學(xué)和生物學(xué)基礎(chǔ)，特別是在深入開展微生物過(guò)程研究中如何整體性看待遺傳和生理就成為過(guò)程優(yōu)化與放大的重要問(wèn)題。在現(xiàn)有的生物反應(yīng)過(guò)程研究中往往是先進(jìn)行遺傳育種，然后進(jìn)行發(fā)酵條件優(yōu)化，在過(guò)程中忽略遺傳和蛋白信息流的改變，也就是說(shuō)把菌種改造的基因特性與發(fā)酵過(guò)程優(yōu)化研究分割開來(lái)。在研究過(guò)程中，我們還經(jīng)常發(fā)現(xiàn)由單一生理調(diào)控機(jī)制出發(fā)做出的解釋往往缺乏全局性的概念，只揭示了生理調(diào)控的局部和某一時(shí)段的特點(diǎn)，因此難于對(duì)整個(gè)過(guò)程控制和優(yōu)化起決定性作用。 

    以上情況，實(shí)際上提出了發(fā)酵過(guò)程系統(tǒng)生物學(xué)研究的重要性問(wèn)題。系統(tǒng)生物學(xué)不同于以往的僅關(guān)心個(gè)別的基因和蛋白質(zhì)的實(shí)驗(yàn)生物學(xué)，它要研究所有的基因、蛋白質(zhì)以及組分間的所有相互關(guān)系。顯然，系統(tǒng)生物學(xué)是以整體性研究為特征的一種大科學(xué)。工業(yè)微生物過(guò)程的系統(tǒng)生物學(xué)研究的主要內(nèi)容是：把生物反應(yīng)器體系作為相對(duì)封閉的生態(tài)系統(tǒng)，用系統(tǒng)生物學(xué)的方法來(lái)研究微生物內(nèi)在的生理活動(dòng)、微生物之間的相互作用、微生物與外在環(huán)境相互作用關(guān)系。這種全域性研究可以發(fā)掘微生物生物合成調(diào)控基因，為代謝工程改造菌種、重構(gòu)微生物基因組及表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)提供理論基礎(chǔ)；發(fā)掘發(fā)酵過(guò)程參數(shù)優(yōu)化的分子機(jī)制，為進(jìn)一步優(yōu)化發(fā)酵過(guò)程參數(shù)提供理性依據(jù)。 

    在研究方法上，我們強(qiáng)調(diào)宏觀的差異分析法。這種研究方法以系統(tǒng)生物學(xué)為背景，直接把代謝產(chǎn)物或途徑與轉(zhuǎn)錄譜相關(guān)聯(lián)建立高通量篩選平臺(tái)，有可能產(chǎn)生跳越式而不是遞增式改良，并且把菌種改良與發(fā)酵過(guò)程開發(fā)統(tǒng)一起來(lái)，提供的研究基礎(chǔ)還可以用于其他工業(yè)生產(chǎn)菌株，可以加快菌種高效篩選與過(guò)程開發(fā)。 

    以上研究理論的深入和技術(shù)方法的進(jìn)步，必定反映在生物反應(yīng)器結(jié)構(gòu)與功能的變化，特別是提出了從基于參數(shù)傳感技術(shù)的反饋控制發(fā)展為以信息處理為基礎(chǔ)的生物過(guò)程檢測(cè)與分析[  ]。提供了大量的過(guò)程檢測(cè)數(shù)據(jù)，但不是pH和DO電極那樣只是提供了一個(gè)單變量的方法，而是以各種譜分析為主要內(nèi)容的可以同時(shí)測(cè)量很多變量的多變量方法。這些譜分析有各種質(zhì)譜儀(MS)，其中包括用于發(fā)酵尾氣成分分析的氣體質(zhì)譜儀和測(cè)定各種微生物系統(tǒng)的有機(jī)物的熱裂解質(zhì)譜儀(PyMS)；各種紅外譜分祈(IR)，某中包括用于營(yíng)養(yǎng)成分消耗和產(chǎn)物形成的的近紅外(NIR)以及在紅外指紋區(qū)應(yīng)用的中紅外(MIR)；用于生物細(xì)胞或生物有機(jī)物分析的拉曼振動(dòng)譜(Raman  spectroscopy)；研究生物系統(tǒng)電極極化性能的非線性雙電極譜的雙電報(bào)系統(tǒng)(Dielectric  spectro.)  。  對(duì)這些譜圖測(cè)量所得到的海量數(shù)據(jù)，在數(shù)據(jù)處理時(shí)必需有功能強(qiáng)而粗獷的高維快速分析功能，可以采用多元化學(xué)計(jì)量學(xué)方法。 

    此外，有關(guān)工業(yè)微生物過(guò)程的系統(tǒng)生物學(xué)的研究方法，在轉(zhuǎn)錄水平上可采用基因芯片分析轉(zhuǎn)錄組，在翻譯水平上采用2D電泳、時(shí)間飛行質(zhì)譜分析蛋白質(zhì)組，在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上采用染色體免疫沉降方法分析所有的轉(zhuǎn)錄調(diào)控位點(diǎn)等。由此可見，用于生命科學(xué)測(cè)定技術(shù)與分析儀器所得到信息已開始作為重要的發(fā)酵過(guò)程檢測(cè)參數(shù)，如何解決生物過(guò)程的信息處理以及與控制系統(tǒng)之間的關(guān)系就成為一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。